SARS CoV-2 Enfeksiyonu Kemikiliğinde Yerleşik Uzun Ömürlü Plazma Hücreleri Gelişimine Neden Olmaktadır.
Mevsimsel koronavirüs enfeksiyonlarından 6-12 ay sonra reenfeksiyon gelişebilmektedir. SARS CoV-2 virüs enfeksiyonu sonrasında şimdiye dek bildirilen çalışmalarda, hastalarda enfeksiyondan aylar sonrasında antikor titrelerinin düştüğü, doğal yolla kazanılmış olan bağışıklığın geçici olabileceği bildirilmiştir. Ancak Amerika Birleşik Devletleri Washington Üniversitesi’ndeki araştırmacıların son dönemde yaptığı bir çalışmada SARS CoV-2 enfeksiyonu sonrasında fonksiyonel germinal merkez yanıtı oluştuğu ve bu sayede kemikiliğinde kanda daha uzun süreli koruyucu antikor yanıtı sağlanabilecek uzun ömürlü plazma hücrelerinin oluştuğu gösterilmiştir.
Uzun süreli koruyucu antikor düzeyleri, kemikiliğindeki uzun ömürlü plazma hücrelerince sağlanmaktadır. Enfeksiyon veya aşılanma kemikiliğinde uzun ömürlü plazma hücresi gelişimine neden olur. Washington Üniversitesi’ndeki araştırmacıların hafif seyirli covid geçiren 73 hasta üzerinde yaptıkları bu çalışmada, semptomların ortaya çıkışından sonraki ilk 3-4 ay içerisinde hastalarda SARS CoV-2 spike proteinine spesifik antikor titrelerinin pik yaptıktan sonra hızlı bir düşüş gösterdiğini ancak bunu semptomların ortaya çıkışından sonraki 4.-8. aylar arasında antikor titrelerindeki düşüş hızının yavaşladığı, koruyucu antikor titrelerin stabil seyrettiği bir dönemin takip ettiği gösterilmiştir. Çalışmada, hafif seyirli covid enfeksiyonu geçiren (hastaların sadece %8,3’ünde hastalık seyri sırasında hastaneye yatış gerekmiş) 73 hastanın 70’inde semptomların ortaya çıkından sonra 1 . ayda ve daha sonrasında 3 ay ara ile iki kez daha kan örneği alınarak antikor düzeyleri ölçülmüş. Covid geçirmiş 73 hastanın 70’inde 4. ayda antikor düzeylerinin hızlı bir şekilde düştüğü gösterilmiştir. Antikor düzeylerinin hızlı düşüş gösterdiği semptomların ortaya çıkışından itibaren olan bu ilk 3-4 aylık dönemde antikorların yarılanma ömrü 116.5 gün olarak saptanırken koruyucu antikor düzeylerinin daha stabil olarak devam ettiği semptomların ortaya çıkışından itibaren 4. ve 7. aylar arasındaki dönemde ise antikorların yarılanma ömrünün 686,3 gün olduğu gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilen bu 73 hastanın 18’inden semptomların ilk ortaya çıkışından sonraki 7.- 8. ayda ve sağlıklı gönüllülerden oluşan 11 kişilik kontrol grubundan kemikiliği aspirat örnekleri alınarak SARS Cov-2 Spike proteinine özgül IgG ve A üreten uzun ömürlü plazma hücrelerinin varlığı ile influenza aşısı ve difteri/tetanoz aşısına karşı Ig G ve A salgılayan uzun ömürlü plazma hücrelerinin varlığı araştırılmış. Hasta grubunda 18 örneğin 14’ünde kemikiliğinde spike proteinine özgül IgG üreten, 9’unda ise spike proteinine karşı IgA üreten uzun ömürlü plazma hücreleri saptanırken kontrol grubundaki 11 kişiden alınan örneklerin hiç birisinde spike proteinine özgül uzun ömürlü plazma hücresi saptanmamıştır. Hasta grubundaki kalan 4 hastada ise serumda anti spike antikor düzeyleri düşük olarak saptandığından bu 4 hastada kemikiliğinde spike proteinine özgül uzun ömürlü plazma hücre sayısının çalışmanın saptama limitinin altında kalmış olabileceği düşünülmüş. Her iki grupta da influenza aşısı ve difteri/tetanoz aşılarına karşı kemikiliğinde uzun ömürlü plazma hücreleri eşit sıklıkta saptanmış. Kemikiliği örneklerinin alındığı sırada covid geçirenlerden oluşan hasta grubundakilerin hiçbirisinde kanda plazmoblast gösterilmediğinden saptanan bu hücrelerin uzun ömürlü, kemikiliğinde yerleşik, yakın dönemde oluşmamış plazma hücreleri olduğuna karar verilmiş. Hastalığı geçirenlerde kemikiliğindeki anti-spike Ig G salgılayan uzun ömürlü plazma hücre sıklığı ile semptomların ortaya çıkışından 7-8 ay sonrasında kanda dolaşan antikor titresi arasında orta düzeyde ancak anlamlı korelasyon saptanmış ve bu veriler doğrultusunda uzun süreli koruyucu antikor titrelerinin kemikiliğindeki uzun ömürlü plazma hücreleri tarafından sentezlendiği sonucuna varılmış. Bu sonuçlar daha önce bildirilen, influenza aşısına özgül IgG sentezleyen kemikiliğindeki uzun ömürlü plazma hücrelerinin sıklığı ile dolaşan antikor titreleri arasında güçlü ve anlamlı bir korelasyon olduğunu ortaya koyan önceki çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu bulunmuş.
Hafıza bağışık yanıtın diğer bir bileşeni olarak SARS CoV-2 enfeksiyonu sonrasında hafıza B hücre yanıtı da gelişmektedir. Antijen ile tekrar karşılaşma durumunda hafıza B hücreleri hızla çoğalarak antikor sentezleyen plazmoblastlara dönüşmektedirler. Bu çalışmada covid geçirenlerden oluşan hasta grubundakiler ve sağlıklı kişilerden oluşan kontrol grubu karşılaştırıldığında spike proteinine bağlanan hafıza B hücreleri hasta grubunda semptomların ilk ortaya çıkmasından 1 ay sonrasından itibaren çalışma süresi boyunca kanda saptanmıştır. Bu hücrelerin sıklığı ise influenza hemaglütinine bağlanan hafıza B hücre sıklığı ile benzer bulunmuştur. Spike proteinine bağlanan hafıza B hücre sıklığı kontrol grubundan belirgin olarak yüksek olup her iki grupta influenza hemaglütinine bağlanan hafıza B hücre sıklığı benzer olarak saptanmıştır.
Çalışmanın verileri, covid enfeksiyonu sonrasında T hücre bağlantılı B hücre yanıtı geliştiğini buna bağlı olarak erken dönemde ekstraselüler plazmoblastlardan kaynaklanan hızla pik noktasına ulaşarak sonrasında hızlı düşüşe geçen bir antikor yanıtı olduğunu bu fazı kemikiliğinde yerleşik spike proteinine özgül uzun ömürlü plazma hücrelerince sentezlenen uzun süreli koruyucu antikor titrelerinin devam ettiği daha stabil bir dönemin takip ettiğini ortaya koymaktadır. Kemikiliğindeki uzun ömürlü plazma hücreleri germinal merkezden türediğinden bu veriler, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun germinal merkez yanıtı oluşturduğunu ortaya koymaktadır.
Çalışma sonuçları insanlarda viral enfeksiyon sonrasında kemik iliğinde antijene spesifik uzun ömürlü plazma hücresi geliştiğinin gösterilmesi açısından direk kanıt niteliğindedir.
SARS CoV-2 için kemik iliğinde yerleşik uzun ömürlü plazma hücreleri ve hafıza B hücrelerinin hedeflediği diğer antijenin epitopların tanımlanması ve öncesinde var olan bağışık yanıtın enfeksiyon seyrini veya aşıya yanıtı nasıl etkilediğinin ortaya koyulabilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Referans:
1-SARS CoV-2 induces long-lived bone marrow plasma cells in humans
Turner JS, Kim W, Kalaidina E, Goss CW, Rauseo AM, Schmitz AJ, Hansen L, Haile A, Klebert MK, Pusic I, O'Halloran JA, Presti RM, Ellebedy AH.
Nature. 2021 May 24. doi: 10.1038/s41586-021-03647-4. Online ahead of print.
PMID: 34030176
2-SARS CoV-2 induces long-lived bone marrow plasma cells in humans
Ellebedy A, Turner J, Kim W, Kalaidina E, Goss C, Rauseo A, Schmitz A, Hansen L, Haile A, Klebert M, Pusic I, O'Halloran J, Presti R.
Res Sq. 2020 Dec 31:rs.3.rs-132821. doi: 10.21203/rs.3.rs-132821/v1. Preprint.
PMID: 33398264